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      李振斐組合作揭示早期前列腺癌惡性演進相關代謝特征和防治策略

      文章來源:分子細胞科學卓越創新中心  |  發布時間:2023-12-19  |  【打印】 【關閉

        

        12月15日,國際學術期刊Journal of Clinical Investigation在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)李振斐研究組、同濟大學附屬同濟醫院吳登龍團隊和中國科學院上海營養與健康研究所李昕研究組的共同研究成果“Active DHEA uptake in the prostate gland correlates with aggressive prostate cancer”。該工作探索了適用于我國人群的惡性前列腺癌早期防治新策略。

        惡性前列腺癌的早期預測是前列腺癌精準治療的基礎,也是領域內難點問題。傳統的臨床診斷方法難以滿足精準診斷的需求。新近開發的基于差異表達基因的診斷方法(例如Decipher)無法為后續疾病干預提供新靶點和新策略。同時,前列腺癌存在明顯的種族異質性,基于西方人群開發的疾病精準診斷方法對我國人群的適用性尚不明確。開發適用于我國人群的早期前列腺癌惡性演進趨勢預測方法及對應的臨床干預策略意義重大。

        支持早期前列腺癌發生發展的雄激素主要源于睪丸和腎上腺。研究組前期發現我國人群SRD5A活性較低(Cell Rep Med,2022),并聯合復旦大學代謝研究院任若冰教授闡明了我國人群SRD5A低酶活的結構基礎(Nat Commun,2021)。SRD5A是前列腺利用睪丸來源的睪酮合成雙氫睪酮的關鍵代謝酶。因此,研究團隊提出,腎上腺來源的雄激素對我國患者疾病早期進展意義重大。代謝酶3bHSD1是該過程的限速酶。3bHSD1活性高的腺體有可能更容易孕育惡性前列腺癌。

        為了衡量患者前列腺組織內部代謝酶3bHSD1活性,研究團隊利用[3H]-DHEA處理患者新鮮穿刺組織,通過示蹤組織內雄激素代謝進程來計算組織內代謝酶3bHSD1活性。進而結合三個臨床隊列發現代謝酶3bHSD1活性高的患者更多出現在前列腺癌患者(與健康人群對比)、初診轉移癌患者(與原位癌患者相比)和治療耐受患者群體中,初步建立了組織代謝酶活性與疾病惡性演進的相關性。

        為了進一步開發有臨床應用前景的診斷方法,研究團隊利用3bHSD1活性不同的穿刺組織進行了多組學測序,結合UKB、TCGA等數據庫建立了能夠指征3bHSD1酶活、反應疾病惡性演進趨勢的多種指紋特征,包括利用患者血液檢測的遺傳變異指紋(GWAS signature)和利用患者穿刺組織檢測的轉錄組指紋(transcriptomic signature)。研究團隊在CPGEA等數據庫中確認了相應指紋與前列腺癌發生、惡性演進的相關性。

        研究團隊同時揭示了我國人群3bHSD酶活個體異質性根源。泛素連接酶AMFR之前被報道參與了西方人群3bHSD1酶活異質性的調節。然而該基因與我國患者組織代謝酶活性未現相關性。研究團隊發現泛素連接酶UBE3D豐度與我國患者3bHSD1活性呈負相關,并且在多個數據庫中與前列腺癌惡性演進呈負相關。進一步機制研究發現,UBE3D通過泛素化修飾3bHSD1調節其蛋白質穩定性且修飾位點不同于AMFR。

        研究團隊進一步建立靶向代謝酶3bHSD1的小分子篩選系統,并且發現equillin是3bHSD1強效抑制劑。Equilin能夠直接結合并抑制3bHSD1酶活,進而抑制雄激素合成,在多個研究模型中展示了拮抗前列腺癌進展的能力。新3bHSD1抑制劑的發現為惡性前列腺癌高風險人群的疾病早期干預提供潛在的治療策略。

        綜上,研究團隊結合臨床隊列發現了高3bHSD1酶活是惡性前列腺癌早期發生發展的代謝特征,結合多組學數據和算法開發獲得了具有臨床應用潛力的惡性前列腺癌早診方法,結合藥物篩選系統提出惡性前列腺癌預防或早期干預的潛在策略。

        分子細胞卓越中心張學彬、何東印,中國科學院上海營養與健康研究所王增明,同濟大學附屬同濟醫院黃盛松為本論文共同第一作者。分子細胞卓越中心李振斐研究員、同濟大學附屬同濟醫院吳登龍主任醫師和中國科學院上海營養與健康研究所李昕研究員為該論文共同通訊作者。該項工作得到了科技部“前沿生物技術” 重點專項、中國科學院先導計劃、基金委“糖脂代謝的時空網絡調控”重大研究計劃等項目的支持。李振斐研究組長期關注機體代謝和前列腺癌種族異質性研究,歡迎對轉化醫學感興趣的博士后加盟。

        文章鏈接:https://www.jci.org/articles/view/171199#SEC5

      早期前列腺癌惡性演進的預測和防治

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